Die vier Freunde Jim (Jason Briggs), Kevin (Thomas Ian Nicholas), Oz (Chris Klein) und Finch (Eddie Kaye Thomas) gelten an ihrer High School als Verlierer und werden ständig als sexuelle Loser verspottet. Als dann auch noch der hässliche Möchtegern-Macho Sherman (Chris Owen) begeistert von seinem ersten Mal erzählt, schließt das jungfräuliche Quartett einen Pakt. Bis spätestens zum Schul-Abschlussball in wenigen Wochen müssen sie alle ihre Unschuld verloren haben. Doch wenn das mal so leicht wäre...
Ein Jahr nach jenen schicksalhaften Ereignissen beim Abschlussball, die American Pie unsterblich gemacht haben, will die gesamte Gang den Sommer zusammen verbringen. Diesmal wird ein auf den ersten Blick schlichtes Strandhaus kurzerhand in die ultimative Party-Zentrale verwandelt. Fünf Typen entdecken, dass Freundschaft - genau wie Sekundenkleber - zusammenhält. Fünf Mädchen erkunden die Geheimnisse der Liebe... und das "Gesetz der Drei". Den Freunden steht ein Sommerurlaub bevor, den keiner von ihnen so schnell vergessen wird!
Der letzte Streich war zuviel: als Stiflers kleiner Bruder Matt (Tad Hilgenbrinck) die Instrumente des Schulorchesters mit Pfefferspray „veredelt“ und so für ein wahres Tränenmeer beim Konzert sorgt, platzt dem Schulpsychologen endgültig der Kragen. Statt den Spring Break mit seinen Freunden, Bier und Babes in Florida zu verbringen, wird er mit den Langweilern des Schulorchesters ins Band-Camp geschickt. Aber selbst allein unter Verlierern zeigt er, dass in ihm ein echter Stifmeister steckt!
Seinem älteren Bruder, dem legendären Steve Stifler nacheifernd, installiert er überall im Camp versteckte Kameras, um die Mädels der „Bandies“ in möglichst eindeutigen Situation und möglichst nackt auf Film zu bannen. Doch Jims Dad (Eugene Levy) – mittlerweile der „Manieren- und Konfliktregelungs-Officer“ des Camps – hat es sich zur persönlichen Aufgabe gemacht, Matt auf den rechten Pfad zurückzubringen. Was zunächst als hoffnungsloses Unterfangen scheint, ändert sich, als Matt die umwerfende Elyse (Arielle Kebbel) näher kennen lernt. Aber leider machen ihm seine Hormone, ein paar Cheerleader und eine Oboe immer wieder einen Strich durch die Rechnung...
Die Familienehre der Stiflers ist ernsthaft gefährdet – Erik könnte als erster Stifler jungfräulich von der High School gehen! Doch mit einigen wohlgemeinten Ratschlägen von Jims Dad (Eugene Levy) stellt er sich der Familientradition: Mit seinen besten Freunden und völlig hemmungslosen College-Mädchen erlebt Erik beim berüchtigten Naked-Mile-Rennen das wildeste Wochenende aller Zeiten ... Granatenscharfe Girls und unnachahmlich wüste Stifler-Streiche machen auch diesen American Pie auf ganzer Strecke zum saftigen Filmspaß voll frechem Humor und zügelloser Zoten!
Die verrückteste Kinoclique der letzten zehn Jahre ist zurück. Die Jungs und Mädchen aus „American Pie“ sind erwachsen und reifer geworden. Mehr oder weniger jedenfalls. Und einer von denen, die sich damals geschworen haben, ihre Unschuld zu verlieren, meint es diesmal wirklich ernst. Jim (Jason Biggs) will seine große (und erste) Liebe Michelle (Alyson Hannigan) zur Frau machen.
Ein großer und, wie manche seiner Freunde finden, voreiliger Schritt, denn schließlich haben sich die meisten von ihnen noch lange nicht vom wilden Partyleben verabschiedet.
Aber wenn schon, dann soll es wenigstens zum unvergesslichen Erlebnis werden. Stifler (Seann William Scott) bringt Jim das Tanzen bei und darf dafür den Junggesellenabend organisieren... Ausgerechnet.
Jims Dad (Eugene Levy) spart nicht mit guten Ratschlägen und schießt dabei wie immer übers Ziel hinaus. Und damit nicht genug, wird Michelles umwerfende kleine Schwester Cadence (January Jones) ausgerechnet von Finch (Eddie Kaye Thomas) und Stifler gleichzeitig belagert, wobei sie diesmal die Rollen tauschen. Stifler gibt den lieben Jungen und Finch den bösen Buben. Ein heilloses Durcheinander bei den Hochzeits-vorbereitungen ist damit wohl garantiert, und natürlich finden sich wie erwartet gleich reihenweise Fettnäpfchen auf Jims Weg zum Altar.