Der Gangster Lou ist in die Jahre gekommen und hat es nie zu Reichtum gebracht. Jetzt hofft er, mit geklautem Heroin einen großen Deal abwickeln zu können und mit dem Geld seine heimliche Liebe, eine einsame Barfrau und Fischverkäuferin, für sich gewinnen zu können. Doch schließlich kommt alles anders ...
Frankreich, im Jahr 1944. Nach den Weihnachtsferien kehrt der 11-jährige Fabrikantensohn Julien Quentin gemeinsam mit seinem Bruder aus dem inzwischen unsicher gewordenen Paris zurück ins Internat nach Fontainebleau. Aber auch hier ist der Krieg inzwischen angekommen, Lebensmittel werden langsam Mangelware.
Für Julien und die anderen Schüler geht dennoch der ganz normale Alltag weiter, die Padres versuchen, ihnen Latein und Literatur nahe zu bringen, sie müssen Mathematik und Altgriechisch büffeln und finden wie alle Jugendliche in diesem Alter großes Gefallen an den Dingen, die ihnen eigentlich verboten sind. Julien ist dabei keine Ausnahme.
Seit Weihnachten besuchen drei neue Schüler das Internat, unter ihnen Jean Bonnet, der das Bett neben Julien zugewiesen bekommt. Als Neuer hat es Jean nicht leicht, zumal sich der stille Junge als wahrer Überflieger entpuppt, der wesentlich mehr weiß als die Mitschüler und außerdem brillant Klavier spielt. Auch Julien kann Jean zu Anfang nicht sonderlich leiden. Er weiß nicht recht, ob er, wie die anderen Jungs auf ihm herumhacken oder lieber doch zu ihm halten soll. Immerhin hat der neue Bettnachbar niemandem verraten, dass Julien manchmal nachts vor Heimweh heimlich in sein Kissen weint. Außerdem scheint Jean irgendein Geheimnis zu haben.
Eines Tages stehen Schergen der französischen Miliz vor dem Klostergebäude. Julien bemerkt, dass die Padres die drei neuen Schüler in Windeseile verstecken. Als er auf der Suche nach Jeans Geheimnis in dessen Sachen schnüffelt, kommt er hinter die wahre Identität seines Bettnachbarn: Jean ist Jude und heißt in Wirklichkeit mit Nachnamen nicht Bonnet, sondern Kippelstein. Die Padres halten ihn in den Klostermauern vor der Gestapo versteckt. Julien spricht Jean darauf an, der sonst eher zurückhaltende Jean reagiert wütend. Doch langsam und ohne dass sie darüber viele Worte verlieren, freunden sich die beiden Jungen an.
Als der Küchenjunge Joseph wegen seiner Schwarzmarktaktivitäten fristlos entlassen wird und das Klostergebäude verlassen muss, schwört er, sich an den Padres zu rächen. Wenig später verhaftet die Gestapo die drei jüdischen Schüler und Pater Jean.
Mit „Vanya, 42. Straße“ ist Louis Malle ein Juwel und gleichzeitig eines der spannendsten Experimente seines gesamten Schaffens gelungen: Die Verfilmung des Bühnenstücks „Onkel Wanja“ des berühmten russischen Schriftstellers, Novellisten und Dramatikers Anton Pawlowitsch Tschechow in der Bearbeitung von David Mamet. Zum zweiten Mal arbeitet er dabei mit dem Theaterregisseur André Gregory zusammen.
Mitten im turbulenten Treiben am New Yorker Time Square treffen sich die französische Regie-Ikone Louis Malle, Theatermacher André Gregory, mit dem Louis Malle bereits zu seinem Film „Mein Essen mit André“ zusammengearbeitet hat, sowie einige Schauspieler aus der Truppe um Gregory, darunter Wallace Shawn und Julianne Moore – es wird gegessen, Kaffee getrunken, geraucht, gelacht, geredet und gescherzt.
Noch in das Gespräch vertieft, begeben sich die Schauspieler, André Gregory und Louis Malle in das New Amsterdam Theatre, das sich auf der 42. Straße befindet. Es steht seit vielen Jahren leer und ist inzwischen baufällig geworden, ohne dass sich jemand darum kümmern würde. Der Glanz vergangener Tage ist längst vergessen.
Gregory und seine Truppe proben seit fünf Jahren eine Inszenierung des Drama „Onkel Wanja“. Doch da die Decke undicht ist und die Bühne aus Sicherheitsgründen nicht betreten werden darf, kann nur im Zuschauerraum agiert werden. Wie bereits zuvor die Grenze zwischen theatralem und außer-theatralem Raum – die Schauspieler nehmen auf dem Weg in das New Amsterdam Theater buchstäblich Schritt für Schritt ihren Bühnencharakter an – verschwindet nun auch die Grenze zwischen Zuschauer und Theaterschauspielern. Louis Malle als Filmemacher begleitet Theatermacher André Gregory bei der Entstehung des Stücks und fängt die Probe, die Inszenierung, die noch im Entstehen ist, unmittelbar mit der Kamera ein.
Professor Serebrjakow zieht mit seiner jungen Frau Yelena in das Landhaus seiner verstorbenen Frau. Das Gut wird seit ihrem Tod von ihrem Bruder Vanya, Serebrjakows Schwager, und dessen Tochter Sonia verwaltet. Früher verband die beiden Männer ein freundschaftliches Verhältnis, doch nun muss Vanya feststellen, dass sein Schwager vor allem aufgeblasen, arrogant und rücksichtslos ist und auch die Ehe mit der um viele Jahre jüngeren Yelena keine Erfüllung darstellt. Als Vanya erfährt, dass das Landgut verkauft werden soll, glaubt er, dass seine Tochter Sonya um ihren Erbteil betrogen werden soll. Die Situation spitzt sich zu, es fallen zwei Schüsse …