Der berühmte Motorrad-Stuntfahrer Johnny Blaze (Nicolas Cage) geht einen teuflischen Pakt mit Mephistopheles (Peter Fonda) ein: Um seinen sterbenden Vater zu retten, verkauft er seine Seele einer dunklen Macht und trennt sich von Roxanne Simpson (Eva Mendes), der großen Liebe seines Lebens. Fortan ist Blaze gezwungen, Nacht für Nacht in Gestalt eines feurigen Dämons seine Runden zu drehen und das Böse zu vernichten. In Blackheart (Wes Bentley), dem machthungrigen Sohn des Teufels persönlich, findet Blaze seine Nemesis.
Hellboy (Ron Perlman), ein von den Nazis erschaffener Dämon, wechselt die Seiten und wächst durch den guten Einfluss seines wohlmeinenden Ziehvaters Dr. Broom (John Hurt) zu einem Verteidiger gegen die Mächte des Bösen heran. Dabei muss er lernen, dass fantastische Kräfte sowohl ein Segen als auch ein Fluch sein können und ihn gleichsam von der Gesellschaft isolieren, die nur er beschützen kann...
Peter Parker ist ein normaler Junge, der als Waise bei Tante May und Onkel Ben aufwächst und obendrein für die schöne Nachbarstochter Mary Jane schwärmt. Als er jedoch bei einer Schul-Exkursion von einer genmanipulierten Super-Spinne gebissen wird, entwickelt Peter plötzlich unglaubliche Fähigkeiten: Phantastische akrobatische Talente, einen übernatürlichen Instinkt für Gefahren und die Begabung, Netze zu spinnen. Begeistert macht er das Beste aus seinem neuen Potential: Geld. Doch dann wird Onkel Ben bei einem Überfall getötet und sein Vermächtnis "Aus großer Kraft folgt große Verantwortung" lastet schwer auf ihm. Als SPIDER-MAN widmet Peter Parker nun sein Leben dem Kampf gegen das Böse. Sein Erzfeind kommt aus dem direkten Umfeld: Norman Osborn, Vater von Schulfreund Harry, mutiert zum skrupellosen Grünen Kobold und terrorisiert New York. Auch Tante May und Mary Jane sind nicht mehr sicher. Es kommt zum Kampf auf Leben und Tod!