In einer nahen Zukunft ist Death Race ein Sportspektakel in der Cyber-Welt – größer als NASCAR, Formel 1 oder der Superbowl. In mit Waffen bestückten PS-Boliden kämpfen Häftlings-Gladiatoren auf einem mörderischen Rundkurs auf der Gefängnisinsel Terminal Island drei Tage lang um den Sieg, die Freiheit und ihr Überleben. Die Regeln des Rennens könnten einfacher nicht sein: Es gibt keine Regeln. Als der dreifache Speedway-Champion Jensen Ames (Jason Statham) für den Mord an seiner Frau, den er nicht begangen hat, im Gefängnis eingeliefert wird, stellt ihn die skrupellose Direktorin Hennessey (Joan Allen) vor eine einfache Wahl: Entweder er fährt und gewinnt das Death Race oder er verrottet in seiner Zelle. Unterstützt von einem Mechaniker-Team und einer heißblütigen Beifahrerin setzt sich Jensen also hinter das Steuer eines gepanzerten 8-Zylinder Mustangs, der neben massig Pferdestärken auch ein Maschinengewehr unter der Haube sowie Rauch, Öl und Reifennägel als Geheimwaffen mit an Bord hat. In der Todesarena von Terminal Island beginnt ein mörderisches Spiel, bei dem die Feinde nicht nur auf der Rennstrecke lauern.
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Jenson Ames wurde reingelegt: Ihm wird der Mord an seiner Frau in die Schuhe geschoben, weil er ein guter Rennfahrer war - und im Gefängnis gerade der Death-Race-Star Frankenstein gestorben ist, den Jenson jetzt ersetzen soll. In diesem brutalen Rennen mit heftig bewaffneten Autos geht es um Leben und Tod - und zugleich muss Jenson herausfinden, wer wirklich hinter dem Mord an seiner Frau steckt... Gefängnisdirektorin Hennessey winkt mit der Freiheit, wenn er noch ein Rennen gewinnt. Doch zugleich setzt sie alles daran, ihren Quotenstar zu behalten, koste es was es wolle.